卵巢癌：什么是化疗耐药？

　　卵巢癌在妇科恶性肿瘤中致死率最高，导致其高发病率及死亡率的两个因素是发现晚和耐药。目前对于卵巢癌的临床治疗手段主要是手术切除辅以术后化疗。

　　尽管以顺铂为基础的化疗改善了卵巢癌患者的总生存率和无瘤生存率，但是接受治疗的大部分卵巢癌患者最终会发展为化疗耐药。

　　和大多数恶性肿瘤一样，铂抵抗既可以是固有的，也可以是获得性的，并会引发一系列复杂的机制。从将药物排出细胞到促进基因的表达，癌症细胞会同时启动多条成长途径，以维持其生存和增殖。

　　由于卵巢癌具有易复发，易转移和易耐药的特性，使得很多抗肿瘤药对其作用仅限于初期治疗[1]。

　　卵巢癌耐药机制主要包括：

　　(1)细胞信号传导通路障碍 [2]：

　　细胞信号传导通路可通过p38 MAPK信号传导系统, P13/Akt 信号传导通路以及ERK1/2 信号通路机制调控耐药机制。

　　(2)DNA修复相关基因：

　　研究显示，HDACIs 和甲基化转移酶抑制剂的单药抑制对卵巢癌有治疗作用，将DNA 甲基转移酶抑制剂或HDACIs与传统抗肿瘤药物治疗进行联合治疗得到显著疗效。

　　(3)表观遗传学的调控[3] 研究表明[4]，肿瘤细胞DNA甲基化的主要形式是全部基因组的低甲基化和个别特定基因的高甲基化。

　　☞ DNA甲基化调控主要针对基因选择性转录，其通过DNA甲基化酶催化S-腺苷甲硫氨酸分子的甲基，从而对DNA分子胞嘧啶残基第五位碳原子进行共价修饰;

　　同时，DNA甲基化直接或间接的通过序列特异性甲基化蛋白，甲基化结合蛋白来影响转录因子与基因调控区的结合[5]。

　　☞ 肿瘤和肿瘤的耐药性会随着卵巢癌的抑癌基因甲基化沉默而产生，因此，应用甲基转移酶抑制剂对抑癌基因进行甲基化处理，基因表达的活性和对化疗药的敏感性就能恢复。

　　☞ 目前为止，关于卵巢癌耐药与DNA甲基化的关系已经有了广泛的研究，相关研究成果也取得了显著的报道。然而，目前该领域的大多数研究均集中在卵巢癌组织或细胞的DNA甲基化水平检测，或通过甲基化一个或几个基因来调控卵巢癌的发生与耐药性。

　　☞ 多种机制相互作用，共同影响者卵巢癌的发生，发展及预后，且与卵巢癌耐药性的发生有紧密的关系。

　　▶那么一旦出现化疗耐药后，我们应当如何处理?主要的方法如下：

　　(1) 通过手术或放疗等方法减少肿瘤负荷。

　　(2) 采用联合化疗，化疗药物能作用于休眠期肿瘤细胞。

　　(3) 合理安排给药时间，防止肿瘤细胞逃避药物的杀灭作用。

　　(4) 更好理解耐药机制，设计新的治疗方法。

　　✲ 临床上，当我们遇到化疗耐药，除了可以尝试新的有针对性的化疗方案，争取最佳的治疗时机，提高疗效，此外还可以考虑结合生物，免疫治疗，通过多种治疗对付化疗耐药。